Los tumores intracraneales pueden originarse a partir de tumores que nacieron en otros órganos del cuerpo (y en ese caso se denominan metástasis cerebrales), o bien provienen del propio espacio intracraneal, ya sea de las meninges, de las células nerviosas o de las células de soporte del cerebro. Veremos cada uno de estos tipos. La incidencia de tumores intracraneales es relativamente baja: son 23 casos por cada 100.000 habitantes al año. Afortunadamente, los benignos representan la mayoría, el 69%, o 16 por cada 100.000 habitantes al año. Los malignos son solamente 7 por cada 100.000 habitantes, lo que representa el 32% del total.
Entre todos, las metástasis son los tumores más prevalentes (los encontrados con mayor frecuencia), y representan cerca del 50% de los casos. Los gliomas (entre los tumores propios del cerebro) constituyen el 30-35% de los casos, y los meningiomas (originados en las meninges de revestimiento), el 10% de los casos.
Ejemplo de un tumor cerebral (verde) y su relación con las vías de control de los movimientos (en dorado).
Gliomas (Tumor cerebral maligno)
Los tumores propios del cerebro más comunes son los gliomas o astrocitomas. La Organización Mundial de la Salud los divide en 4 grados: el grado 1, o astrocitoma pilocítico, es de carácter benigno; el grado 2, o astrocitoma difuso, es de bajo grado de malignidad; el grado 3 se denomina también astrocitoma anaplásico y ya presenta un grado de agresividad mayor; el grado 4 es el llamado astrocitoma grado 4 o glioblastoma, según una mutación específica (IDH-1), este último con mayor agresividad.
Una pregunta frecuente de los pacientes es por qué surgen estos tumores. En una publicación reciente, nuestro grupo defendió la teoría de que estos tumores se forman a partir de una maduración anómala de células madre que se encuentran normalmente dentro de nuestro cerebro, incluso en la vida adulta. Por mecanismos aún poco conocidos, estas células, en lugar de dejar de multiplicarse y madurar en el cerebro, formando sus células maduras normales, entrarían en un ciclo de proliferación, formando las llamadas células madre tumorales, que crecen sin control. Estas células son cruciales desde el punto de vista del tratamiento, ya que son más resistentes a los esquemas convencionales de quimioterapia y radioterapia.
Teoría de formación de un tumor glial (Batista, Lepski y cols., 2015).
Diagnóstico
Hasta hace poco, el diagnóstico de los gliomas se basaba en el patrón observado en las láminas de histología, teñidas de manera estandarizada (hematoxilina-eosina). Sin embargo, en la revisión más reciente de la clasificación internacional de tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud, OMS, de 2016, se incorporaron aspectos genéticos para caracterizar el tipo de tumor. Estos marcadores son importantes para estimar el comportamiento del tumor (más o menos agresivo) y, sobre todo, para orientar una terapia más racional y eficaz (terapia dirigida, véase más adelante).
Clasificación de los tumores gliales según su tipo histológico. Una publicación de nuestro grupo propone avances en el diagnóstico inmunohistoquímico de estos tumores, con el fin de lograr una clasificación más correcta y un tratamiento más preciso. Lea la publicación de nuestro grupo.
Tratamiento
El tratamiento clásico combina tres etapas:
- Cirugía – busca extirpar la mayor parte posible del tumor, preservando las funciones cerebrales.
- Radioterapia – utiliza haces de radiación para destruir las células tumorales remanentes.
- Quimioterapia oral – medicamento en comprimidos, usado durante y después de la radioterapia, que interfiere en el ADN de las células tumorales y las lleva a la muerte.
- Terapias dirigidas – basadas en medicamentos que atacan vías metabólicas específicas que el tumor utiliza para sobrevivir
- Inmunoterapia celular- nueva modalidad de tratamiento que busca fortalecer la reacción inmunológica que todos presentamos contra las células tumorales
Cirugía
Ejemplo de una cirugía de un glioma en la región frontal, realizada con la orientación de un mapeo cerebral de las principales vías de conexión neural y un mapeo de la atención y el cálculo.
Vea el reportaje del programa Fantástico sobre este caso operado con ayuda de mapeo cerebral:
El tratamiento inicial de los gliomas es la cirugía, que permite aliviar la presión dentro del cráneo y realizar el análisis patológico/molecular del tejido tumoral. El objetivo del tratamiento quirúrgico es resecar la mayor cantidad posible de tumor sin empeorar el cuadro neurológico del paciente. Para ello, recurrimos con frecuencia a recursos avanzados de imagen cerebral para mapear funciones neurológicas relevantes como el habla, la motricidad y la visión, así como las vías neurales de conectividad entre estas áreas. Además, realizamos en el preoperatorio un mapeo no invasivo de estas funciones, para estudiar las áreas cerebrales llamadas críticas (cuyas funciones no pueden ser “aprendidas” por áreas vecinas). Durante la cirugía, estas imágenes se integran en un sistema computacional para orientar y guiar al cirujano hacia una resección segura. Los centros modernos de cirugía oncológica disponen de un sistema integrado para mostrar estas imágenes en tiempo real y permiten realizar resonancia magnética durante el acto quirúrgico. De manera complementaria, la monitorización de estas funciones cerebrales mediante estimulación eléctrica durante la cirugía permite preservar las áreas críticas, lo que posibilita una resección máxima del tumor, con preservación del estado funcional del paciente y mejora de su calidad de vida. Está relativamente bien establecido que, para los tumores malignos de grados II a IV, el grado de resección del tumor se correlaciona positivamente con la supervivencia del paciente. Además de lo expuesto, pueden utilizarse otros recursos durante la cirugía para ampliar la resección. Entre ellos, el marcaje del tumor con una sustancia fluorescente, el Gliolan (que hace que el tumor brille, “saltando a la vista” del cirujano), y esponjas impregnadas con quimioterápico, que pueden aplicarse en la cavidad del tumor, permitiendo así una quimioterapia local más efectiva (Gliadel). Estos recursos aumentan la eficacia de la cirugía.
En la mayoría de las cirugías de tumor cerebral, es esencial un mapeo adecuado de las funciones cerebrales para preservar la función, además de resecar la mayor parte posible de la lesión, idealmente de forma total.
Vea nuestras publicaciones al respecto:
Intraoperative assistive technologies and extent of resection in glioma surgery
Radioterapia
Los tumores de grados II a IV se tratan de forma complementaria con radioterapia después de la resección quirúrgica. La dosis varía, pero habitualmente es de 6,5 Gy divididos a lo largo de 30 sesiones diarias. En las máquinas modernas de radioterapia es posible realizar la planificación tridimensional de la lesión (IMRT), protegiendo más tejido cerebral sano de dosis excesivas de radiación, lo que contribuye a una menor aparición de efectos secundarios del tratamiento.
Eventualmente, pueden estar indicados protocolos de irradiación más abreviados para pacientes de edad avanzada o en condiciones específicas, con el fin de reducir el tiempo de tratamiento.
Ejemplos de modalidades de tratamiento de un tumor cerebral mediante la aplicación de radiación. Un mayor número de haces de irradiación, en diferentes ángulos, permite proteger el tejido circundante al tumor de dosis excesivas de radiación.
Quimioterapia
La quimioterapia oral estándar sigue siendo la base del tratamiento porque es eficaz y atraviesa bien la barrera hematoencefálica (la protección natural del cerebro). Su éxito depende de un gen llamado MGMT: cuando está “silenciado” (metilado), el tumor tiende a responder mejor.
En una publicación importante de nuestro grupo con colaboradores alemanes, establecimos de manera pionera el tiempo ideal de tratamiento con la quimioterapia oral estándar para garantizar mejores resultados. Lea nuestra publicación al respecto.
Terapias dirigidas
En los últimos años, el foco de la investigación ha sido identificar mutaciones genéticas específicas que puedan atacarse de manera precisa, preservando el tejido cerebral sano. Esa es la esencia de las terapias dirigidas.
Entre los principales avances se encuentran:
- Inhibidores de IDH1 e IDH2: muchos gliomas de bajo grado presentan mutaciones en estos genes. Los nuevos medicamentos de esta clase bloquean estas enzimas anormales y retrasan el crecimiento del tumor. Ensayos clínicos recientes (2023 y 2024) mostraron resultados prometedores con este enfoque.
- Terapias contra EGFR y otras vías de crecimiento celular: algunos glioblastomas presentan mutaciones en el gen EGFR, responsable de estimular la multiplicación celular. Nuevos fármacos y anticuerpos monoclonales intentan bloquear esta vía, aunque todavía en fase experimental.
- Inhibidores de la angiogénesis (anti-VEGF): los anticuerpos de esta clase impiden la formación de nuevos vasos sanguíneos que alimentan el tumor. Ayudan a controlar la hinchazón cerebral y mejoran los síntomas, aunque no aumentan significativamente la supervivencia en todos los casos.
Terapias combinadas y perspectivas futuras
Recientemente, la inteligencia artificial y el análisis genómico han ayudado a identificar qué pacientes se benefician más de cada tratamiento, un paso hacia la oncología personalizada.
Se ha avanzado mucho en el tratamiento de los gliomas, y la tendencia actual es combinar terapias, integrando quimioterapia, inmunoterapia y terapia dirigida. Investigaciones recientes lideradas por nuestro grupo estudian vacunas personalizadas, como las vacunas de células dendríticas, que estimulan al sistema inmunológico a reconocer el tumor de forma más eficiente, impidiendo su crecimiento e incluso provocando su reducción o hasta su desaparición. Se trata de uno de los avances más prometedores en el tratamiento de los gliomas, con repercusión internacional.
La célula dendrítica es una célula que coordina la reacción inmunológica de defensa contra agentes externos, lo que incluye a las células tumorales.
En un protocolo desarrollado por nuestro grupo de investigación, las células dendríticas de donantes sanos se fusionan con células vivas de tumores cerebrales extraídas durante la cirugía; después de purificadas e irradiadas, las células se implantan por vía intracutánea en los pacientes con tumores cerebrales, a intervalos mensuales, en el consultorio (sin necesidad de hospitalización).
En 2024 se publicó nuestro estudio de fase 2. Véanse las publicaciones a continuación. En términos generales, reportamos un aumento de la supervivencia del 75% para el glioblastoma y del 200% (supervivencia triplicada) en el astrocitoma grado 4; véase la publicación número 3 a continuación. Además, definimos el perfil inmunológico de los pacientes que responden a la terapia con vacunas (publicación 2) y reportamos supervivencia a largo plazo en el 19% de los pacientes vacunados, con excelente calidad de vida (véase la publicación 1 a continuación).
Resonancia de un paciente con glioblastoma (área blanca en el lado izquierdo de la imagen), que remitió a lo largo de 4 meses bajo terapia con vacunas (reportado en la publicación número 4 arriba). Para más detalles sobre esta terapia, vea la clase en nuestro canal de YouTube: video-clase.